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Nature Communications | 生理与病理生理学系阮承超课题组与合作者揭示ALKBH5介导IL11 m6A修饰调节心脏巨噬细胞纤维化参与高血压心脏重构的新机制

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发布时间:2024-03-06

       心力衰竭(Heart Failure)是大多数心血管疾病的终末阶段,以病理性心室纤维化和心肌肥大为特征。免疫细胞,尤其巨噬细胞是心肌纤维化调控的重要参与者。根据来源和功能的不同,心脏巨噬细胞可分为原位和循环巨噬细胞。心脏原位巨噬细胞来源于卵黄囊和胎儿单核Cx3cr1+祖细胞,并在成年逐渐被高表达CCR2的循环巨噬细胞取代。然而,在心肌纤维化病程中,心脏巨噬细胞的作用和机制不明确。

       2024年3月5日,爱尔兰精灵网站进入大学爱尔兰精灵网站进入生理与病理生理学系阮承超团队与合作者在Nature Communications期刊在线发表了题为“ALKBH5-mediated m6A modification of IL-11 drives macrophage-to-myofibroblast transition and pathological cardiac fibrosis in mice”的研究论文。该研究发现血管紧张素II诱导高血压模型中循环巨噬细胞转分化为肌成纤维细胞,巨噬细胞去甲基酶ALKBH5调节IL11 m6A修饰参与这一过程。



       首先,为明确心脏巨噬细胞在高血压诱导心脏纤维化中的作用,研究者分离血管紧张素II处理的心脏非心肌细胞进行单细胞RNA测序,一共得到9个细胞群。详细分析巨噬细胞群发现心脏巨噬细胞可分为高表达CCR2的循环巨噬细胞和高表达Lyve1的原位巨噬细胞。更重要的是,研究者发现了高表达肌成纤维细胞标志物ACTA2和Tagln的巨噬细胞亚群。细胞分化轨迹分析显示这群肌成纤维细胞亚群可能来自循环巨噬细胞。研究者进一步发现血管紧张素II显著促进Cx3cr1Cre、Lyz2Cre谱系来源的Td+和CCR2GFP荧光示踪的GFP+巨噬细胞转分化为SMA+CD11b+双阳性肌成纤维细胞。体外培养巨噬细胞同样发现血管紧张素II诱导巨噬细胞纤维化。然而,血管紧张素II不影响心脏原位巨噬细胞纤维化。

       N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物细胞mRNA中丰度最高的一种动态可逆的修饰,在心脏稳态和心肌肥大过程中至关重要,提示m6A修饰可能参与Ang II诱导的心脏纤维化病程。为此,研究者分析单细胞数据的巨噬细胞m6A相关调控蛋白的表达水平,发现在巨噬细胞纤维化过程中ALKBH5表达逐渐增加,并且Ang II明显降低巨噬细胞m6A修饰水平,提示ALKBH5介导的m6A去甲基修饰参与巨噬细胞纤维化。研究者进一步用巨噬细胞条件敲除ALKBH5鼠(Cx3cr1Cre; Rosa26Td; ALKBH5flox/flox)证实ALKBH5敲除改善巨噬细胞纤维化。

       为探究ALKBH5影响巨噬细胞纤维化的机制,研究者取对照和Ang II处理的巨噬细胞进行ALKBH5 RNA免疫沉淀(RIP)测序实验发现ALKBH5直接结合IL11,信号通路富集分析显示ALKBH5主要影响TGF-β信号通路。研究者接下来进行m6A RNA免疫沉淀测序和RIP-qPCR实验证实巨噬细胞敲除ALKBH5上调IL11 m6A修饰。mRNA稳定性分析证实ALKBH5敲除促进IL11 mRNA降解。以往文献显示IL11- IL11RA1信号在纤维化过程中至关重要。研究者接下来分析单细胞测序数据显示高血压心脏巨噬细胞来源的肌成纤维细胞高表达IL11RA1,拟时序分析提示IL11RA1表达水平伴随巨噬细胞纤维化过程上调。这些结果证实ALKBH5促进纤维化巨噬细胞IL-11的稳定性参与心脏纤维化。最后,研究者构建了脂质纳米材料靶向循环巨噬细胞敲低ALKBH5,小动物超声等实验证实循环巨噬细胞敲低ALKBH5改善Ang II诱导的心脏纤维化和心功能障碍。

       综上所述,该研究发现高血压诱导循环心脏巨噬细胞表型转变为肌成纤维细胞促进心脏纤维化,巨噬细胞ALKBH5/IL111可能是治疗心脏纤维化和心功能障碍的潜在靶点。

       爱尔兰精灵网站进入大学爱尔兰精灵网站进入庄涛副研究员,陈梅华博士(现单位上海市第六人民医院)为本文共同第一作者。爱尔兰精灵网站进入大学爱尔兰精灵网站进入阮承超研究员,上海交通大学医学院附属瑞金医院左君丽主任医师,南京医科大学免疫学系张冠楠博士和爱尔兰精灵网站进入大学药学院陆伟研究员为本文共同通讯作者。爱尔兰精灵网站进入大学为第一作者单位。该研究得到爱尔兰精灵网站进入大学中山医院孙爱军教授和上海交通大学医学院附属新华医院张力教授等合作者的大力支持和帮助。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-46357-x


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